حمض البيسفوسونيك صغير الحجم Parenterals Zoledronic Acid للحقن

حمض البيسفونيك حجم صغير حمض أملاح Zoledronic للحقن

المنتج: حقن حمض الزوليدرونيك

المواصفات: 4 ملغ / 5 مل

المعيار: BP ، USP

التعبئة: 10 قوارير / مربع

وصف :

Zoledronic acid injection contains zoledronic acid, a bisphosphonic acid which is an inhibitor of osteoclastic bone resorption. يحتوي حقن حمض الزوليدرونيك على حمض الزوليدرونيك ، وهو حمض البايفوسفونيك وهو مثبط لامتصاص العظم العظمي. Zoledronic acid injection 4 mg per 5 mL is available as a sterile liquid concentrate solution for intravenous infusion. يتوفر حقن حمض الزوليدرونيك 4 ملغ لكل 5 مل كمحلول مركز سائل معقم للحقن الوريدي. Each 5 mL concentrate vial contains 4.264 mg of zoledronic acid monohydrate, equivalent to 4 mg zoledronic acid on an anhydrous basis, 220 mg of mannitol, USP, water for injection, and 24 mg of sodium citrate, USP. تحتوي كل قنينة مركزية سعة 5 مل على 4.264 مجم من مونوهيدرات حمض الزوليدرونيك ، أي ما يعادل 4 ملغ حمض زوليدرونيك على أساس لا مائي ، و 220 ملغ من مانيتول ، USP ، ماء للحقن ، و 24 ملغ من سترات الصوديوم ، USP.

المؤشرات والاستخدام:

Zoledronic acid injection is indicated for treatment of Paget's disease of bone in men and women. يشار حقن حمض الزوليدرونيك لعلاج مرض باجيت في العظام عند الرجال والنساء. Treatment is indicated in patients with Paget`s disease of bone with elevations in serum alkaline phosphatase of two times or higher than the upper limit of the age-specific normal reference range, or those who are symptomatic, or those at risk for complications from their disease. يشار إلى العلاج في المرضى الذين يعانون من مرض باجيت في العظام بارتفاعات في الفوسفاتاز القلوي في المصل مرتين أو أعلى من الحد الأعلى للنطاق المرجعي الطبيعي الخاص بالعمر ، أو أولئك الذين يعانون من أعراض ، أو المعرضين لخطر مضاعفات من مرض.

علم الصيدلة السريرية:

1. آلية العمل

The principal pharmacologic action of zoledronic acid is inhibition of bone resorption. الإجراء الدوائي الرئيسي لحمض الزوليدرونيك هو تثبيط ارتشاف العظام. Although the antiresorptive mechanism is not completely understood, several factors are thought to contribute to this action. على الرغم من أن الآلية المضادة للامتصاص ليست مفهومة تمامًا ، يُعتقد أن عدة عوامل تساهم في هذا الإجراء. In vitro, zoledronic acid inhibits osteoclastic activity and induces osteoclast apoptosis. في المختبر ، يمنع حمض الزوليدرونيك نشاط تقويمي العظام ويحث على موت الخلايا المبرمج. Zoledronic acid also blocks the osteoclastic resorption of mineralized bone and cartilage through its binding to bone. كما يمنع حمض الزوليدرونيك ارتشاف عظم الترقوة العظمي والغضاريف من خلال ارتباطه بالعظم. Zoledronic acid inhibits the increased osteoclastic activity and skeletal calcium release induced by various stimulatory factors released by tumors. يمنع حمض الزوليدرونيك النشاط المتزايد للعظم العظمي وإطلاق الكالسيوم الهيكلي الناجم عن عوامل تحفيز مختلفة تطلقها الأورام.

2. الديناميكا الدوائية

أظهرت الدراسات السريرية في المرضى الذين يعانون من فرط كالسيوم الدم الخبيث (HCM) أن ضخ جرعة واحدة من حقن حمض الزوليدرونيك يرتبط بانخفاضات في الكالسيوم والفوسفور في الدم وزيادة في إفراز الكالسيوم والفوسفور في البول.

Osteoclastic hyperactivity resulting in excessive bone resorption is the underlying pathophysiologic derangement in hypercalcemia of malignancy (HCM, tumor-induced hypercalcemia) and metastatic bone disease. فرط نشاط ترقق العظام الناتج عن ارتشاف العظام المفرط هو اختلال فيزيولوجي مرضي أساسي في فرط كالسيوم الدم الخبيث (HCM ، فرط كالسيوم الدم الناجم عن الورم) ومرض العظام النقيلي. Excessive release of calcium into the blood as bone is resorbed results in polyuria and gastrointestinal disturbances, with progressive dehydration and decreasing glomerular filtration rate. الإفراج المفرط للكالسيوم في الدم أثناء امتصاص العظام ينتج عنه بوال البولي واضطرابات الجهاز الهضمي ، مع الجفاف التدريجي وانخفاض معدل الترشيح الكبيبي. This, in turn, results in increased renal resorption of calcium, setting up a cycle of worsening systemic hypercalcemia. هذا ، بدوره ، يؤدي إلى زيادة الارتشاف الكلوي للكالسيوم ، مما يخلق دورة من تفاقم فرط كالسيوم الدم الجهازية. Reducing excessive bone resorption and maintaining adequate fluid administration are, therefore, essential to the management of hypercalcemia of malignancy. لذلك ، يعد تقليل ارتشاف العظام المفرط والحفاظ على إدارة السوائل الكافية أمرًا ضروريًا لإدارة فرط كالسيوم الدم الخبيث.

Patients who have hypercalcemia of malignancy can generally be divided into two groups according to the pathophysiologic mechanism involved: humoral hypercalcemia and hypercalcemia due to tumor invasion of bone. يمكن تقسيم المرضى الذين يعانون من فرط كالسيوم الدم الخبيث إلى مجموعتين وفقًا لآلية الفيزيولوجيا المرضية المعنية: فرط كالسيوم الدم الخلقي وفرط كالسيوم الدم بسبب غزو الورم للعظم. In humoral hypercalcemia, osteoclasts are activated and bone resorption is stimulated by factors such as parathyroid hormone-related protein, which are elaborated by the tumor and circulate systemically. في فرط كالسيوم الدم الخلطي ، يتم تنشيط الخلايا الآكلة للعظام ويتم تحفيز ارتشاف العظام بعوامل مثل البروتينات المرتبطة بهرمون الغدة الدرقية ، والتي يتم تفصيلها بواسطة الورم وتنتشر بشكل منهجي. Humoral hypercalcemia usually occurs in squamous cell malignancies of the lung or head and neck or in genitourinary tumors such as renal cell carcinoma or ovarian cancer. عادة ما يحدث فرط كالسيوم الدم الخلطي في أورام الخلايا الحرشفية في الرئة أو الرأس والعنق أو في الأورام التناسلية مثل سرطان الخلايا الكلوية أو سرطان المبيض. Skeletal metastases may be absent or minimal in these patients. قد تكون النقائل الهيكلية غير موجودة أو ضئيلة عند هؤلاء المرضى.

Extensive invasion of bone by tumor cells can also result in hypercalcemia due to local tumor products that stimulate bone resorption by osteoclasts. الغزو الواسع للعظم بواسطة خلايا الورم يمكن أن يؤدي أيضًا إلى فرط كالسيوم الدم بسبب منتجات الورم المحلية التي تحفز ارتشاف العظام بواسطة خلايا العظم. Tumors commonly associated with locally mediated hypercalcemia include breast cancer and multiple myeloma. تشمل الأورام المرتبطة عادةً بفرط كالسيوم الدم بوساطة موضعية سرطان الثدي والورم النقوي المتعدد.

Total serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia, since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. قد لا يعكس إجمالي مستويات الكالسيوم في الدم لدى المرضى الذين يعانون من فرط كالسيوم الدم الخبيث شدة فرط كالسيوم الدم ، حيث يصاحب ذلك نقص في ألبومين الدم. Ideally, ionized calcium levels should be used to diagnose and follow hypercalcemic conditions; من الناحية المثالية ، يجب استخدام مستويات الكالسيوم المتأينة لتشخيص ومتابعة حالات فرط كالسيوم الدم. however, these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. ومع ذلك ، هذه ليست متاحة بشكل عام أو سريع في العديد من الحالات السريرية. Therefore, adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels (corrected serum calcium, CSC) is often used in place of measurement of ionized calcium; لذلك ، غالبًا ما يستخدم تعديل القيمة الإجمالية للكالسيوم في الدم للاختلافات في مستويات الألبومين (كالسيوم المصل المصحح ، CSC) بدلاً من قياس الكالسيوم المتأين ؛ several nomograms are in use for this type of calculation [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2)]. يتم استخدام العديد من المخططات لهذا النوع من الحسابات [انظر الجرعة والإدارة (2)].

3. حركية الدواء

لا تتوفر بيانات حركية الدواء في المرضى الذين يعانون من فرط كالسيوم الدم.

توزيع

Single or multiple (q 28 days) 5-minute or 15-minute infusions of 2, 4, 8 or 16 mg zoledronic acid injection were given to 64 patients with cancer and bone metastases. أعطيت حقن مفردة أو متعددة (س 28 يومًا) 5 دقائق أو 15 دقيقة من حقن 2 ، 4 ، 8 أو 16 ملغ من حمض الزوليدرونيك إلى 64 مريضًا مصابًا بالسرطان والانبثاث العظمي. The postinfusion decline of zoledronic acid concentrations in plasma was consistent with a triphasic process showing a rapid decrease from peak concentrations at end of infusion to less than 1% of Cmax 24 hours postinfusion with population half-lives of t1/2α 0.24 hours and t1/2β 1.87 hours for the early disposition phases of the drug. كان الانخفاض بعد التسريب لتركيزات حمض الزوليدرونيك في البلازما متسقًا مع عملية ثلاثية الأطوار تُظهر انخفاضًا سريعًا من تركيزات الذروة في نهاية التسريب إلى أقل من 1 ٪ من Cmax بعد 24 ساعة من التسريب مع نصف عمر السكان من t1 / 2α 0.24 ساعة و t1 / 2β 1.87 ساعة لمراحل التخلص المبكر من الدواء. The terminal elimination phase of zoledronic acid was prolonged, with very low concentrations in plasma between Days 2 and 28 postinfusion, and a terminal elimination half-life t 1/2γ of 146 hours. تم إطالة مرحلة الإزالة النهائية لحمض الزوليدرونيك ، مع تركيزات منخفضة للغاية في البلازما بين اليومين الثاني والعشرين والثاني بعد التسريب ، ونصف عمر التخلص النهائي بنصف 1 / 2γ من 146 ساعة. The area under the plasma concentration versus time curve (AUC0-24h) of zoledronic acid was dose proportional from 2 to 16 mg. كانت المنطقة الواقعة تحت تركيز البلازما مقابل منحنى الوقت (AUC0-24h) لحمض الزوليدرونيك جرعة متناسبة من 2 إلى 16 مجم. The accumulation of zoledronic acid measured over three cycles was low, with mean AUC0-24h ratios for cycles 2 and 3 versus 1 of 1.13 ± 0.30 and 1.16 ± 0.36, respectively. كان تراكم حمض الزوليدرونيك الذي تم قياسه على مدى ثلاث دورات منخفضًا ، مع متوسط ​​نسب AUC0-24h للدورتين 2 و 3 مقابل 1 من 1.13 ± 0.30 و 1.16 ± 0.36 ، على التوالي.

أظهرت الدراسات في المختبر وخارج الجسم تقاربًا منخفضًا لحمض الزوليدرونيك للمكونات الخلوية لدم الإنسان ،

مع متوسط ​​نسبة تركيز الدم إلى البلازما 0.59 في نطاق تركيز 30 نانوغرام / مل إلى 5000 نانوغرام / مل.

في المختبر ، يكون ارتباط بروتين البلازما منخفضًا ، ويتراوح الجزء غير المنضم من 60٪ عند 2 نانوغرام / مل إلى 77٪ عند 2000 نانوغرام / مل من حمض الزوليدرونيك.

التمثيل الغذائي

Zoledronic acid does not inhibit human P450 enzymes in vitro. حمض الزوليدرونيك لا يثبط إنزيمات P450 البشرية في المختبر. Zoledronic acid does not undergo biotransformation in vivo. لا يخضع حمض الزوليدرونيك للتحول الحيوي في الجسم الحي. In animal studies, less than 3% of the administered intravenous dose was found in the feces, with the balance either recovered in the urine or taken up by bone, indicating that the drug is eliminated intact via the kidney. في الدراسات على الحيوانات ، تم العثور على أقل من 3 ٪ من الجرعة الوريدية المعطاة في البراز ، مع استعادة التوازن إما في البول أو تناوله عن طريق العظام ، مما يشير إلى أن الدواء يتم التخلص منه عن طريق الكلى. Following an intravenous dose of 20 nCi 14C-zoledronic acid in a patient with cancer and bone metastases, only a single radioactive species with chromatographic properties identical to those of parent drug was recovered in urine, which suggests that zoledronic acid is not metabolized. بعد جرعة وريدية من حمض الزوليدرونيك 20 nCi 14C في مريض مصاب بالسرطان والانبثاث العظمي ، تم استرداد نوع مشع واحد له خصائص كروماتوغرافية مماثلة لتلك الموجودة في العقار الأصلي في البول ، مما يشير إلى أن حمض الزوليدرونيك لا يتم استقلابه.

إفراز

In 64 patients with cancer and bone metastases, on average (± sd) 39 ± 16% of the administered zoledronic acid dose was recovered in the urine within 24 hours, with only trace amounts of drug found in urine post-Day 2. The cumulative percent of drug excreted in the urine over 0 to 24 hours was independent of dose. في 64 مريضًا مصابًا بالسرطان والانبثاث العظمي ، تم استرداد 39 ± 16٪ في المتوسط ​​من جرعة حمض الزوليدرونيك التي تم إعطاؤها في البول في غضون 24 ساعة ، مع وجود كميات ضئيلة فقط من الأدوية الموجودة في البول بعد اليوم الثاني. كانت نسبة الأدوية التي تفرز في البول لمدة تزيد عن 0 إلى 24 ساعة مستقلة عن الجرعة. The balance of drug not recovered in urine over 0 to 24 hours, representing drug presumably bound to bone, is slowly released back into the systemic circulation, giving rise to the observed prolonged low plasma concentrations. يتم إرجاع توازن الدواء الذي لم يتم استرداده في البول لأكثر من 0 إلى 24 ساعة ، والذي يمثل عقارًا يفترض أنه مرتبط بالعظم ، ببطء إلى الدورة الدموية الجهازية ، مما يؤدي إلى تركيزات البلازما المنخفضة لفترة طويلة الملحوظة. The 0 to 24 hour renal clearance of zoledronic acid was 3.7 ± 2 L/h. كان التصفية الكلوية من 0 إلى 24 ساعة لحمض الزوليدرونيك 3.7 ± 2 لتر / ساعة.

Zoledronic acid clearance was independent of dose but dependent upon the patient's creatinine clearance. إزالة حمض الزوليدرونيك كانت مستقلة عن الجرعة ولكنها تعتمد على تصفية الكرياتينين للمريض. In a study in patients with cancer and bone metastases, increasing the infusion time of a 4-mg dose of zoledronic acid from 5 minutes (n=5) to 15 minutes (n=7) resulted in a 34% decrease in the zoledronic acid concentration at the end of the infusion ([mean ± SD] 403 ± 118 ng/mL versus 264 ± 86 ng/mL) and a 10% increase in the total AUC (378 ± 116 ng xh/mL versus 420 ± 218 ng xh/mL). في دراسة أجريت على المرضى المصابين بالسرطان والانبثاث العظمي ، أدت زيادة وقت ضخ جرعة 4 ملغ من حمض الزوليدرونيك من 5 دقائق (ن = 5) إلى 15 دقيقة (ن = 7) إلى انخفاض بنسبة 34 ٪ في حمض الزوليدرونيك التركيز في نهاية التسريب ([يعني ± SD] 403 ± 118 نانوغرام / مل مقابل 264 ± 86 نانوغرام / مل) وزيادة بنسبة 10٪ في إجمالي AUC (378 ± 116 نانوغرام xh / مل مقابل 420 ± 218 نانوغرام xh / مل). The difference between the AUC means was not statistically significant. الفرق بين وسائل الجامعة الأمريكية بالقاهرة لم يكن ذا دلالة إحصائية.

السكان الخاصة

طب الأطفال

لا يشار إلى حقن حمض الزوليدرونيك للاستخدام في الأطفال [انظر استخدام الأطفال (8.4)].

طب الشيخوخة

لم تتأثر الحرائك الدوائية لحمض الزوليدرونيك بالعمر في مرضى السرطان وانتشار العظام الذين تراوحت أعمارهم بين 38 سنة و 84 سنة.

سباق

لم تشير تحليلات الحرائك الدوائية السكانية إلى أي اختلافات في الحرائك الدوائية بين المرضى اليابانيين وأمريكا الشمالية (القوقازيين والأمريكيين الأفارقة) المصابين بالسرطان والانبثاث العظمي.

قصور كبدي

لم تجر أي دراسات سريرية لتقييم تأثير اختلال الكبد على الحرائك الدوائية لحمض الزوليدرونيك.

قصور كلوي

The pharmacokinetic studies conducted in 64 cancer patients represented typical clinical populations with normal to moderately impaired renal function. تمثل دراسات الحرائك الدوائية التي أجريت على 64 مريضًا بالسرطان مجموعات سريرية نموذجية ذات وظائف كلوية عادية إلى معتدلة. Compared to patients with normal renal function (N=37), patients with mild renal impairment (N=15) showed an average increase in plasma AUC of 15%, whereas patients with moderate renal impairment (N=11) showed an average increase in plasma AUC of 43%. بالمقارنة مع المرضى الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية (N = 37) ، أظهر المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي معتدل (N = 15) متوسط ​​زيادة في البلازما AUC بنسبة 15 ٪ ، في حين أظهر المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي معتدل (N = 11) متوسط ​​زيادة في البلازما AUC 43٪. Limited pharmacokinetic data are available for zoledronic acid injection in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min). تتوفر بيانات حركية دوائية محدودة لحقن حمض الزوليدرونيك في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي حاد (تصفية الكرياتينين أقل من 30 مل / دقيقة). Based on population PK/PD modeling, the risk of renal deterioration appears to increase with AUC, which is doubled at a creatinine clearance of 10 mL/min. استنادًا إلى نمذجة PK / PD السكانية ، يبدو أن خطر التلف الكلوي يزداد مع AUC ، والذي يتم مضاعفته عند تصفية الكرياتينين 10 مل / دقيقة. Creatinine clearance is calculated by the Cockcroft-Gault formula: يتم حساب تصفية الكرياتينين بواسطة صيغة Cockcroft-Gault:

معادلة

Zoledronic acid injection systemic clearance in individual patients can be calculated from the population clearance of zoledronic acid injection, CL (L/h)=6.5(CLcr/90)0.4. يمكن حساب التخليص الجهازي لحقن حمض الزوليدرونيك في المرضى الأفراد من التصفية السكانية لحقن حمض الزوليدرونيك ، CL (L / h) = 6.5 (CLcr / 90) 0.4. These formulae can be used to predict the zoledronic acid injection AUC in patients, where CL = Dose/AUC0-∞. يمكن استخدام هذه الصيغ للتنبؤ بحقن حمض الزوليدرونيك AUC في المرضى ، حيث CL = جرعة / AUC0-∞. The average AUC0-24 in patients with normal renal function was 0.42 mg•h/L and the calculated AUC0-∞ for a patient with creatinine clearance of 75 mL/min was 0.66 mg•h/L following a 4-mg dose of zoledronic acid injection. كان متوسط ​​AUC0-24 في المرضى الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية 0.42 مجم • ساعة / لتر وكان AUC0-∞ المحسوب لمريض لديه تصفية الكرياتينين 75 مل / دقيقة 0.66 مجم • ساعة / لتر بعد جرعة 4 ملغ من zoledronic الحقن الحمضي. However, efficacy and safety of adjusted dosing based on these formulae have not been prospectively assessed. ومع ذلك ، لم يتم تقييم فعالية وسلامة الجرعات المعدلة بناءً على هذه الصيغ بشكل مستقبلي.